2021年7月5日 星期一

从骈文之初祖《谏逐客书》看习包子“国之大者”出处

 

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谏逐客书
全名:《谏逐客书
Li Si.jpg
作者李斯画像。
其他名称《上书谏逐客》
作者李斯(前280年-前208年秦历七月)
类型历史学
语言文言文
文字:中文
成书年代战国秦国(前244年)
作品主题阐述说明为君“有容乃大”的重要性,使秦王嬴政取消逐客令,重用李斯。
出版地中国
文章的对象,秦始皇。

谏逐客书[注 1],是李斯写给秦王嬴政的一篇文章,其文体在形式上为应用文,而内容上则为论说文。这篇文章被视为是后来的骈文之初祖。

秦王嬴政四年(前243年),揭发韩国实施“疲秦计划”,即韩国的水利工程师郑国(郑氏,名国)利用修关中水渠以耗费秦国人力、银钱,和吕不韦嫪毐之党徒为乱(他们两人都不是秦人)。在宗室大臣鼓噪下,秦王政逐客令,驱逐所有六国籍贯客卿[1],被驱逐者之一、楚国上蔡李斯因此写下《谏逐客书》予秦王政过目,内容阐述说明为君“有容乃大”的重要性,如此一来国家才能够富强[2]。秦王读了李斯的上书,就废除了“逐客令”,命人追回李斯,并恢复其官职。嬴政任命李斯为客卿,并制定了“灭诸侯,成帝业,为天下一统”的策略。最终建立了中国历史上第一个中央集权君主统治国家。[3]

背景[编辑]

李斯入秦十年,由于郑国为秦修灌渠事,秦大臣提议驱逐所有外来客卿,李斯也在被逐之列,所以写了《谏逐客书》。李斯《谏逐客书》以往大都认为发生于秦王政十年,即公元前237年。事实上,它是由水工郑国于秦王政元年来秦修渠引起的。不久,当韩的修渠以疲秦之计被发觉后,引发了秦王政的逐客。被逐的李斯愤而上书,时在秦王政三年,即公元前244年。

作者[编辑]

李斯峄山刻石全本。

李斯是秦代人(前280年~前208年),中国政治家军事家文学家文字学家书法家,素有“千古一相”之称。出生于楚国上蔡(今河南省上蔡县);自幼聪明好学,志向远大。25岁时(前256年)在楚国任郡小吏之职,曾有“贤不肖在所自处”之叹。26岁那年,拜荀卿学帝王之术。学业成后,李斯和其师荀卿分析天下形势,认为经过战国以来长期的诸侯兼并战争,业已出现统一的趋势。而统一大业,“六国皆弱”,无力完成,只有强大的秦国才具备这一条件。于是他决定离楚“西说秦王”。于34岁那年(前247年),离楚入秦。吕不韦任李斯为兵部侍郎。李斯于入秦不久,就向秦王嬴政论述秦国统一天下的条件和良机,秦王政采用了李斯的观点,并封其为长史。由于李斯多次荐言献策,秦王拜李斯为客卿。[4]

兴建郑国渠[编辑]

郑国渠的现今位置

当时三晋之一的韩国听说秦国喜欢大兴土木,就想以建渠消耗秦国的国力,使秦国无法向东用兵,韩国便让“郑国”,找机会游说秦国,让秦国凿通泾水,从中山以西到瓠口修一条水渠,出北山向东流入洛水长三百余里,用来灌溉农田[5]

郑国渠在前246年(秦王政元年)开始建造[6][注 2],位于今日中国陕西省泾阳县上然村泾出口一带。

计划暴露[编辑]

虽然郑国渠的建设本身对秦国利大于弊,但其企图疲弊秦国的意图,郤引起秦国本土大臣的警觉,认为山东六国出身的客卿根本不值得信任,韩王的计谋暴露,嬴政打算杀掉郑国。郑国指自己虽然是为韩国做细作而来,但建渠不会为韩国延续多少国祚[注 3],而渠建成以后的确会对秦国大为有利[7]

郑国计划暴露后,秦宗室大臣企图乘机赶走全部从其它诸侯国前来事秦的人,便借早已过去的“郑国事件”,把外来人士都说成是间谍,“请一切逐客”。李斯是楚国人,也是逐客之一。被逐途中,李斯向秦王政上书〈谏逐客令〉,列举秦穆公以来任用外来宾客对秦国富强作出巨大贡献的大量事实,说明“一切逐客”的错误和危害;劝说秦王“地无四方,民无异国”,广泛任用愿意效忠秦国的人才,完成统一大业。

文章内容[编辑]

据《史记.秦始皇本纪》记载,嬴政颁布“逐客令”的时间为秦王政十年(公元前237年),正值吕不韦因嫪毐之乱被罢免的时间,因此“逐客令”很有可能针对的是“养士三千”的相邦吕不韦,以削弱吕不韦的势力。吕不韦的门客之一,出身自楚国上蔡李斯也在被逐之列。为了避免被逐的命运,李斯主动向嬴政上书,这就是著名的“谏逐客书”,内容如下[8][9]

原文[编辑]

郑国来间,以作注溉渠,已而觉。宗室大臣皆言曰:“诸侯人来事秦者,大抵为其主游间[注 4]耳。请一切逐客!李斯[注 5]议亦在逐中。

乃上曰[注 6]:“臣闻吏议逐客,窃以为过矣。昔穆公[注 7]求士,西取由余[注 8],东得百里奚[注 9][注 10],迎蹇叔[注 11][注 12],求丕豹[注 13]公孙支;此五子者,不产于,而穆公用之,并国二十,遂霸西戎[注 14]孝公[注 15]商鞅[注 16]之法,移风易俗,民以殷盛,国以富强,百姓乐用,诸侯亲服,获之师,举地千里,至今治彊。惠王[注 17]张仪[注 18]之计,拔三[注 19]之地,西并,北收上郡[注 20],南取汉中 [注 21],包九夷,制[注 22],东据成皋[注 23]之险,割膏腴之壤,遂散六国之从[注 24],使之西面事,功施到今。昭王范睢[注 25],废穰侯[注 26],逐华阳[注 27],彊公室,杜私门,蚕食诸侯,使成帝业。此四君者,皆以客之功。由此观之,客何负于哉?向使四君却客而不内,疏士而不用;是使国无富利之实,而无彊大之名也。

今陛下致昆山之玉[注 28],有之宝[注 29],垂明月[注 30]之珠,服太阿[注 31]之剑,乘纤离[注 32]之马,建翠凤之旗,树灵鼍[注 33]之鼓;此数宝者,不生一焉,而陛下说[注 34]之,何也?必秦国之所生然后可;则是夜光之璧,不饰朝廷;犀象之器,不为玩好;[注 35]之女,不充后宫;而骏良𫘝𫘨,不实外厩;江南金锡不为用,西蜀丹青不为采。所以饰后宫,充下陈[注 36],娱心意,说耳目者,必出于然后可;则是[注 37]之簪,傅玑之珥[注 38][注 39]之衣,锦绣之饰,不进于前,而随俗雅化。佳冶窈窕,女不立于侧也。夫击瓮叩缶,弹筝[注 40]搏髀[注 41],而歌呼呜呜快耳目者,真之声也;[注 42]桑间[注 43]、《昭虞》[注 44]、《武象》[注 45]者,异国之乐也。今弃击瓮而就,退弹筝而取《昭虞》,若是者何也?快意当前,适观而已矣。今取人则不然:不问可否,不论曲直,非者去,为客者逐。然则是所重者,在乎色乐珠玉,而所轻者在乎人民也;此非所以跨海内,制诸侯之术也!

臣闻地广者粟多,国大者人众,兵彊则士勇;是以泰山不让土壤,故能成其大;河海不择细流,故能就其深;王者不却众庶,故能明其德;是以地无四方,民无异国,四时充美,鬼神降福,此五帝三王之所以无敌也。今乃弃黔首[注 46]以资敌国,却宾客以业诸侯,使天下之士,退而不敢西向,裹足不入,此所谓藉寇兵而赍[注 47]盗粮者也。夫物不产于,可宝者多;士不产于,而愿忠者众。今逐客以资敌国,损民以益仇,内自虚而外树怨于诸侯,求国之无危不可得也。”


——李斯.《諌逐客书》

译文[编辑]

段落译文原文字数[注 48]
第一段韩国有位水工以修筑渠道为名,来到秦国做间谍,不久被发觉。秦宗室和大臣们对此事颇为不满,都对秦王政说:“从各诸侯国来奉事秦王的人,大都是为他们的国君游说,以离间秦国而已,请求大王把客卿一概驱逐。”李斯推测自己也在驱逐的客卿之列。于是李斯就上书说:65
第二段从前穆公延揽人才,西边从戎国争取由余,东边从宛国赎得百里奚,又派人到宋国迎接蹇叔,从晋国迎来丕豹公孙支。这五位贤者,都不是秦国人,可是穆公任用他们,结果并吞二十多个国家,于是称霸西戎。孝公商鞅的变法,转移风气,改变习俗,人民因此殷实兴盛,国家因此富足强大,老百姓乐于为国效力,诸侯也亲附臣服,先后掳获两国的军队,占领千里的土地,一直到现在政治清明,国力强盛。惠王用张仪的计策,攻下三川地区,西边并吞巴郡蜀郡,北边攻取上郡,南边攻取汉中,兼并许多蛮夷部落,控制鄢、郢一带,东边占据成皋险要的地区,割取肥沃的土地,于是瓦解六国的合纵,使诸侯争着向西侍奉秦国,此项功业一直延续到现在。昭王得到范雎为丞相,于是罢免穰侯,驱逐华阳君于关外,巩固王室的权力,杜绝私人的势力,而后逐渐吞并诸侯的土地,使秦国完成称帝的基业。以上这四位君主—穆公、孝公、惠王、昭王,都是凭借客卿的功劳。从这些历史事实看来,客卿有什么对不起秦国的呢?假使这四位君主,拒绝客卿而不接纳,疏远贤才而不重用,那么国家就没有富足得利的事实,而秦国也就没有强盛壮大的威名了。293
第三段现在陛下获得昆山所产的美玉,有随侯珠、和氏璧,挂着明月珠,佩著太阿剑,骑着纤离马,树立翠凤旗,摆着灵鼍鼓。这几种宝物,秦国一种也没出产,然而陛下喜欢它,是为什么呢?一定要秦国生产的才可以,那么夜里放光的宝玉,就不应该装饰在朝廷中;犀牛角、象牙所制成的器皿,就不应该拿来把玩欣赏;郑、卫等外国的美女,就不应该充列在后宫;而北狄所产的𫘝𫘨等名马,也不该养在马棚;同时江南出产的黄金白锡不该拿来使用;西蜀出产的丹砂靛青也不能用来彩绘。用来装饰后宫,充作姬妾,赏心乐意的,取悦耳目的,一定要出产在秦国才可以,那么缀著宛珠的发簪,镶著珠玑的耳坠,东阿特制的白绢衣,织锦刺绣的装饰,就不会进献在君王的面前;而趋随时尚高雅别致,容貌娇艳体态美好的赵国女子,也不会侍立在君主的左右了。再说到敲水瓶、打瓦缶、弹竹筝、拍大腿,呜呜地歌唱,以使耳朵听得舒适的,才真是秦国的音乐。那些、桑间的歌谣,韶虞周朝武象,是别国的音乐。现在大王您舍弃敲打水瓶瓦缶而接近郑、卫、桑间,放弃弹奏竹筝而采用韶虞、武象,这样做是为了什么呢?还不是为了眼前的快乐,适合观赏罢了!现在任用人才, 却不是这样,不问才能的优劣,不论品德的好坏,不是秦国人就罢黜,凡是客卿就驱逐。这样看来,那么大王所看重的是在美色、音乐、珍珠、宝玉,而所轻视的是人民了。这不是统一天下,掌控诸侯的好办法啊!366
第四段我听说土地大的米粮多,国家大的人口众,军队强大的兵士勇。所以泰山不舍弃任何小土壤,才能成就它的高大;河海不舍弃任何小水流,才能成就它的深广;想要称王天下的人,不拒绝众民,才能显扬他的盛德。所以地域不分东西南北,人民不分本国外国,国家时时充实而美好,鬼神也降临福泽,这就是五帝三王何以无敌于天下的原因!现在您竟然抛弃人民来帮助敌国,辞退宾客让他们帮助其他诸侯建立功业,使天下的贤才,退避不敢向西侍奉秦国,停住脚步,从此不踏入秦国,这样就是所谓:借兵器给敌人,送粮食给盗贼啊!物品不是出产于秦国,但是值得珍贵的却很多; 人才不是出生于秦国,可是愿意效忠秦国的却不少。现在驱逐客卿去帮助敌国,减损人民去增加仇敌的力量,使自己内部空虚,而在外又跟诸侯结怨,如此希望国家没有危险,这是不可能的啊!207

内容大要[编辑]

提出了经管天下人才、资源的总方针──有容乃大。以“王者不却众庶,故能明其德”为中心,阐论逐客之害及用客之利,期秦王政能撤消逐客令。由“跨海内”、“制诸侯”(统一六国)的战略,析论“逐客”的错误和危害,“广纳贤才”才能成就帝业[10]

段落大意:

  • (一)自“会韩人郑国来闲秦”至“李斯议亦在逐中。”说明逐客为过。
  • (二)自“昔穆公求士”至“而秦无强大之名也”(举缪公、孝公、惠王、昭王例)说明客有功于秦(暗示逐客为不智)。
  • (三)自“今陛下致昆山之玉”至“致诸侯之术也”说明逐其民人而取其色乐珠玉,非王霸者之所为(以色乐珠玉之取衬客之去为不合理)。
  • (四)自“臣闻地广者粟多”至“不可得也”说明却客而为他国所用,非秦之福(以逐客资敌业诸侯说明争取人才的重要性),以说明逐客则国危。

疑问[编辑]

据《史记集解》引《新序》指,《谏逐客书》是在李斯在被逐途中所写[注 49],此处有不少疑问[11]

  1. 李斯既知“逐客令”,为何不立即上书直谏,竟在被逐途中方才上书?
  2. 当时李斯只是吕不韦的门客,在秦国没有官职,何以其谏能直书秦王?李斯在被逐途中使何人上书秦王?
  3. 咸阳郦邑不过数十里,乘骑车马不过半日程,步行也不过一日程。秦王何以能在一日之内,在郦邑追还李斯,“复李斯官”?

对于以上疑问的合理解释,有说法指李斯谏书一幕乃预先安排好的表演[11]。李斯被嬴政任用的原因,可能是由于他曾协助嬴政板倒吕不韦所致[11]。其后嬴政因成功达到削弱吕不韦势力的目的,决定取消逐客令,也正式重用李斯,任为掌司法的廷尉[12][13]:81-88

反响与后续[编辑]

秦王读了李斯的上书,就废除了“逐客令”[14],命人追回李斯,并恢复其官职。嬴政任命李斯为客卿[15],并制定了“灭诸侯,成帝业,为天下一统”的策略。前221年(李斯60岁),秦统一六国。[16][17]

实际上以秦国之强,也免不了受天灾威胁,秦王政四年(前243年)发生的特大蝗灾导致瘟疫流行,甚至逼使嬴政下诏鼓励老百姓纳粟受爵[18],在某程度上说明在关中地区建渠,以抵御天灾的必要,因此嬴政最终命令郑国继续把渠修成[19]

自渠成后,淤积混浊的泾河水被引至灌溉两岸低洼的盐碱地,面积达四万多顷,亩产达到了六石四斗。从此关中成为沃野,再没有饥荒年份,为并吞六国打下坚实基础,该渠也因此被命名为“郑国渠”[20]

注释

【方菲訪談】專訪胡平:父親從國軍到共軍 被打成反革命殺害 我當知青砍斷手指為了回成都 從家庭血淚史 看真實的中共史 | #新唐人電視台

2021年7月1日 星期四

俄罗斯提醒已成百年老店的中共不应忘记苏共的帮助

 俄罗斯提醒已成百年老店的中共不应忘记苏共的帮助。有分析认为,如果没有苏共当年的资助,中共一路走下来不会有今天。而中共目前最担忧害怕的就是重蹈苏共命运。

俄罗斯提醒已成百年老店的中共不应忘记苏共的帮助。有分析认为,如果没有苏共当年的资助,中共一路走下来不会有今天。而中共目前最担忧害怕的就是重蹈苏共命运。

中共党史研究的很大一部分被认为与苏联和苏共密切相连。因此在中俄领导人6月28日举行的视频会议上,习近平特别感谢俄罗斯提供了有关中共党史的一些资料。而普京则祝贺了中共建党百年。普京说,1928年在莫斯科曾召开中共六大,目前在旧址已建立了纪念馆。他说,根据中国方面的请求,俄罗斯档案部门挑选准备了中国早期共产主义运动的有关资料。

普京更特别强调,苏联当时曾积极支持过中共的革命斗争,并在中共党建和国家建设中提供过关键帮助,俄罗斯永远记得双方历史中的这一页。

普京说,两国政党互动是双方关系的重要组成部分,中共与俄罗斯主要政党未来的对话合作将会加强两国互信。

官媒:莫斯科出钱帮中共建党

在中共建党百年之际,俄新社最近发表文章,在称赞中共成就的同时,还特别提到了莫斯科在中共抗日、中共与国民党对抗获胜中所扮演的重要角色,以及中共建政后,苏联所提供的大量援助。

这家俄罗斯主要官媒说,中共早期的党建和活动经费全部来自布尔什维克所控制的共产国际。报道说,由沃伊金斯基所率领的共产国际小组1920年4月抵达中国,开始宣传十月革命经验。随后,在中国的北京,上海,广州,武汉等大城市出现了马克思主义小组和共产主义刊物,这些经费全部出自共产国际。

沃伊金斯基曾是共产国际远东局的负责人。他在中国与当时的左翼知识界人士李大钊陈独秀等人建立接触联系。沃伊金斯基在中国所使用的化名叫吴廷康,他在20年代的好几年里在中国活动,参加了中共当时的多次党代会,直到1927年返回苏联。

苏联解体后,俄罗斯汉学界利用当时的解密档案曾对共产国际当年在中国的活动,以及与国共两党之间的合作联系做了许多研究,并发表了不少著作和研究资料。

苏俄派三人指挥早期中共活动

一些熟悉中共党史和共产国际的俄罗斯中国问题学者说,十月革命后,上海等中国大城市聚集了很多俄罗斯难民,这些俄罗斯难民也出版俄语刊物。沃伊金斯基当时曾在上海以“中国生活”等俄语出版物的记者身份为掩护从事活动。

布尔什维克执政后,列宁和特洛茨基等人一心想发动世界革命,但中国当时并不是他们的关注对象。布尔什维克领袖们当时聚焦他们更为熟悉的德国,认为德国工人阶级强大,德国的革命时机最成熟。但直到德国革命成功的希望落空后,莫斯科才把目光转向中国。

在中共早期建党活动中发挥关键影响的另外两名共产国际代表分别是马林和涅伊曼。他们就是当年参加中共一大的两名外国人。但与沃伊金斯基50年代在莫斯科去世的善终结局不同,荷兰共产党出身的马林1942年在纳粹德国占领荷兰期间遇害。涅伊曼则在1938年的斯大林大清洗中被指控是托派成员遭处决。

马林曾是共产国际国际部的负责人之一。涅伊曼是远东布尔什维克红军的情报军官,他曾长期在远东和中苏边境地区从事谍报活动。涅伊曼拥有许多化名,他出席中共一大时所使用的化名叫尼科尔斯基。涅伊曼的谍报特工经历使他的公开档案极少,导致很长时间都无法确定参加中共一大马林之外另一名外国人的身份。

威胁切断资助中共就范开始国共合作

立场亲俄的乌克兰主要网络媒体“国家”网站也在中共百年之际发表长篇报道,详细介绍中共如何诞生,如何夺权,以及苏共与中共的许多历史交往。

报道说,莫斯科当时把马林和涅伊曼等人看成是远东事务专家。正是马林和涅伊曼等人携带的资金,才促成中共一大召开。而涅伊曼的照片直到2006年才在俄罗斯地方上被发现,并被转交给中共一大纪念馆。

报道说,莫斯科很快改变了对中共的立场。因为莫斯科认为,中国当时几乎没有由工人阶层为基础的无产阶级,要等待共产党成为中国的主要政治力量还需很长时间。这一立场促使莫斯科后来寻找中国的主要政治力量并开始与国民党接触。马林在1921年底抵达广东与国民党谈判,随后提供资金和武器援助,交换条件是让国民党同意与共产党合作,同时放弃对外蒙的主权要求,不反对布尔什维克红军进入新疆。

报道说,1922年之后,马林出席了几次中共会议,但当时许多中共代表都坚决反对与国民党合作。不过,苏俄利用金钱恐吓发挥了关键作用。手握钱袋的马林威胁将切断对中共资助,最后成功逼迫中共与国民党合作。

一些俄罗斯中国问题学者说,苏俄当时虽然与国民党合作,但认为国民党代表资产阶级利益,同时推崇中国民族主义,对国民党并不信任,因此让共产党融入国民党,以此制约和影响国民党。

国共两边同时下注让中国牵制日本

日本侵略中国后,斯大林曾对蒋介石领导的南京政府提供大量援助,试图利用中国来牵制日本,以便减轻日本对苏联的威胁。但苏联同时继续支持共产党。二战结束,苏军出兵东北后,更把缴获的大量日本关东军武器转交中共。

时事评论人士尼科里斯基说,苏共当年帮助中共建党夺权,共产国际在中国的活动的这段历史目前在俄罗斯知道的人已经不多,今天的俄罗斯人对此也不感兴趣。他认为,苏联确实在过去百年中对中国发挥过重要影响,而且两边下注,同时与当时的中国两大政治力量国共两党交往。

尼科里斯基说:“除了中共外,共产国际当年也对国民党提供了大量援助,这可从苏联当年派遣到中国,为国民党当顾问的一些人的回忆录中反映出来。这是一段无法分割的历史。”

政治学者伊赫洛夫则认为,共产国际对当年的国际政治影响巨大,是布尔什维克执政后扩大在世界各地影响的重要工具,但共产国际更像苏共控制的政治间谍组织。

中苏两党不同命运中共害怕重蹈苏共覆辙

一名曾在1989年随同戈尔巴乔夫访华的俄罗斯中国问题学者说,中苏交恶后,国家间的接触没有中断,但两个共产党间的往来完全停摆。戈尔巴乔夫访华被认为重新恢复了两党交往。不过,在1989年时,中共和苏共都面临着空前危机。中共挺过了危机,而苏共两年后灭亡。

这位学者说,了解中共历史,可看出中共与苏共拥有共同基因,正因为这样,苏联解体对中共震撼极大,让中共特别恐惧,直到今天中共仍在研究苏共为何会垮台。

责任编辑: 李韵   来源:美国之音 转载请注明作者、出处並保持完整。

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中共病毒的科学难题

 【病毒探源】中共病毒的科学难题

(大纪元记者吴英编译报导)去年爆发自武汉的中共病毒(新型冠状病毒),一个月之内疫情严峻,迄今全球科学家对它的认识依然有限。

瑞士生物技术公司SunRegen Healthcare AG首席科学家董宇红(Yuhong Dong,音译)撰文提出中共病毒的科学难题。以下是全文内容。

中共病毒的突然爆发扩散到整个中国,并且震惊全球。这个新病毒具有极高的传输速度(基本繁殖数R0高)以及高致死率特征,对人类构成前所未有的巨大威胁。由于目前来自中国的信息有限,科学界对这个病毒的起源、人与人之间传播持续时间,以及受感染者的临床管理等方面的认识存在很大差距。科学家最近发表有关该病毒的研究论文,确定它的起源与自然界的基因重组无关以及从动物传播给人类,但是仍有多项难题待进一步探讨。

中共病毒的起源似乎与自然重组无关

大多数论文指出,2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒的相似度为88%,与SARS的冠状病毒的相似度为79%,与MERS则仅50%。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家生物安全重点实验室陆柔剑(Roujian Lu)2020年1月30日在《柳叶刀》期刊发表论文说:“(自然)重组可能不是该病毒出现的原因。”

2020年1月27日,希腊一项研究分析了2019-nCoV的遗传关系,发现“新型冠状病毒(中共病毒)的基因,大约五成与sarbecvirus亚属中的其它病毒没有密切的遗传关系”,并且具有其它冠状病毒所没有的中间区段。

这些研究发现表明了2019-nCoV是一种新型的冠状病毒,推翻了作者原来认为的2019-nCoV起源于不同冠状病毒之间的随机自然突变的假设(也就是说不是自然演变来的)。

患者间存在极高的遗传一致性 证明最近才传播给人类

2019-nCoV是一种RNA病毒,具有很高的自然突变率。陆柔剑等人在《柳叶刀》发表的论文指出:“作为一种典型的RNA病毒,冠状病毒的平均演化速率约为每个位点每年会取代10-4个核苷酸(nucleotide),每个复制周期都会产生突变。因此,令人惊讶的是,本论文所描述的来自不同患者的2019-nCoV序列几乎相同,序列同源性(sequence identity)超过99.9%。这一发现表明,2019-nCoV是在很短时间内自一个起源地产生,而且相对较快的被检测到。”

上周,《科学》杂志的一篇文章说:“病毒在人群中传播的时间越长,就需要更多的时间来形成能够区分感染者体内毒株的突变,并且鉴于迄今为止分析发现的2019-nCoV序列,最多只检测出来7个核苷酸的差异,这表明它是最近才进入人体的。不过,是哪个动物将这个病毒传播给人类,目前仍然是一个谜。”

蝙蝠或华南海鲜市场并非所有的故事

陆柔剑在《柳叶刀》期刊发表的论文还探讨了中共病毒的天然宿主。“首先,该病毒疫情于2019年12月下旬首次被报导出来,当时武汉的大多数蝙蝠物种都在冬眠。其次,同时贩卖各种非水生动物(包括哺乳动物)的华南海鲜市场,并没有出售蝙蝠,也没有发现蝙蝠踪影。第三,2019-nCoV与其近亲蝙蝠的bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21间的序列同源性小于90%。因此,这两个蝙蝠冠状病毒序列并不是2019-nCoV的直接祖先。”

该论文作者指出,虽然2019-nCoV可能最初寄宿在蝙蝠上,但是传递给人类的机制目前仍是个谜。

此外,该《科学》杂志的论文亦写道:“虽然华南(海鲜)市场可能在传播2019-nCoV的早期发挥了作用,但其是否为导致该病毒爆发的源头仍有疑问。虽然两份有关武汉市早期病例的研究,其中一份报告说在前41例中有27例,另一份的前47例中有26例,与华南(海鲜)市场有关,但多达45%的早期病例与华南(海鲜)市场无关,包括一些最早的病例。这增加了中共病毒最初有可能是从其他渠道感染到人体的可能性。”

棘突蛋白(Spike Protein)具有4个精确的突变 却没有影响其与人类受体的亲和力

每种病毒都必须具有与人类细胞结合的受体,而且只能在人类细胞内生活以及必须依靠人类细胞进行复制。没有这些功能,存在人体血液或组织液中的病毒很容易被人体免疫系统清除。

病毒通过特定的表面蛋白通道进入人体细胞。病毒表面蛋白与人体细胞结合的相互作用,就像使用钥匙开锁一样(图1)。

图1

先前的研究表明,不同冠状病毒与数个受体间的结合方式各有不同,例如SARS冠状病毒(SARS-CoV)的血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,简称ACE2)。人体组织中存在大量的ACE2受体,尤其是肺和小肠的上皮内膜,提供了SARS-CoV进入人体的途径。

根据陆柔剑等人在《柳叶刀》杂志上发表的论文,SARS-CoV和2019-nCoV的受体结构存在相似性。2019-nCoV的棘突蛋白(Spike Protein,S-蛋白)负责与细胞受体结合,是该病毒攻击宿主细胞组织至关重要的成分。

该研究团队获得的分子模型数据表明,尽管2019-nCoV受体结合键中存在氨基酸突变,但是2019-nCoV仍可能使用ACE2受体进入宿主细胞。

2020年1月21日,中国科学院上海巴斯德研究所分子病毒与免疫重点实验室研究人员在《中国科学生命科学》(SCIENCE CHINA Life Sciences),发表了一篇名为“源于武汉爆发的中共病毒的进化及其棘突蛋白对人类传播风险的建模”(Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission)的论文,对武汉2019-nCoV的S蛋白进行了更精确的分析。以下摘自其中一段内容。

与其它冠状病毒基因结构域相比,S蛋白通常具有最容易变化的氨基酸序列。然而,尽管中共病毒与感染人类的SARS-CoV之间存在相当大的遗传距离,而且总体上中共病毒S蛋白与SARS-CoV的同源性较低,但是中共病毒S蛋白与受体结合(RBD)场域中的序列,却有多个片段与SARS-CoV具有高度同源性。已有研究发现,SARS-CoV S蛋白中第442、472、479、487和491位的残基位于受体复合物界面,并且被认为是SARS-CoV跨物种及人际传播至关重要的位点。因此,令我们惊讶的是,尽管替换了五个重要的界面氨基酸残基中的四个,中共病毒CoV S蛋白被发现与人体的ACE2具有显着的结合力,也就是在替换了中共病毒S蛋白中442、472、479和487位的残基位后,并没有改变它的结构构像。中共病毒S蛋白和SARS冠状病毒S蛋白在RBD结构域中共享几乎相同的3-D结构,因此在相互作用界面中保持相似的‘范德华力’(van der Waals)与‘静电’(electrostatic)性质。因此,中共病毒仍然能够通过S蛋白与ACE2的结合途径,对人类传播构成重大的公共卫生风险。”

我们已经知道,2019-nCoV是不同于SARS的病毒,也知道S蛋白具有高度突变性,因此,如果2019-nCoV的S蛋白的基因序列、蛋白质结构以及功能与SARS病毒有所不同,也就不足为奇了。然而,这种中共病毒如何能聪明且精准地选择在哪些定位点突变的同时,又能保留其对人类ACE2受体的亲和力?该病毒为何可以仅改变S蛋白的四个氨基酸?又如何知道使用“常间回文重复序列丛集关联蛋白系统”(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats,CRISPR-associated proteins)来确保这些动作的发生? (图2)

图2

令人惊讶的发现:感染艾滋病毒的S蛋白

2020年1月27日,印度理工学院(Indian Institute of Technology)的普拉丹(Pradhan)教授等人发表了一篇论文:《2019-nCoV棘突蛋白中独特插入片段与HIV-1的gp120(蛋白)和Gag(蛋白)的异常相似性》(Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag)。

作者发现在2019-nCoV的棘突糖蛋白(spike glycoprotein,S)中有4个独一无二的插入片段(insert),“重要的是,所有4个插入体片段中的氨基酸残基,均与HIV-1的gp120(蛋白)或HIV-1的Gag(蛋白)具有相同性或相似性。有趣的是,尽管插入片段在一级氨基酸序列上是不连续的,但是2019-nCoV的3D模型显示它们会聚在一起构成受体结合位点。在2019-nCoV中发现的4个独特的插入片段,这些插入片段都与HIV-1的关键结构蛋白中的氨基酸残基具有同一性或相似性,这在自然界中不太可能是偶然的存在。”

普拉丹等作者补充说:“令我们惊讶的是,在SARS冠状病毒的S蛋白或者其它冠状病毒科的蛋白,都没有发现这序列插入片段。这是令人震惊的发现,因为病毒不太可能在短时间内自然地获得这种独特的插入片段。”

“出乎意料的是,所有插入片段都与人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)一致。进一步的分析显示,HIV-1与2019-nCoV的比对序列来源于表面糖蛋白gp120(氨基酸序列位置:404—409、462—467、136—150)和Gag蛋白(366—384氨基酸)。HIV的Gag蛋白与宿主细胞结合、包装病毒以及形成病毒样颗粒。gp120在通过与受体CD4结合识别宿主细胞的过程中起到关键作用,这种结合可以诱导gp120结构的重排,为驱动因子共受体(如CXCR4和/或CCR5)创建了高亲和力结合位点。”

众所周知,CD4细胞对于人类免疫是必不可少的细胞,并且是人类免疫缺陷病毒或HIV的直接目标。HIV附着在CD4细胞上,接着进入并感染它们。然后,该病毒将每个受感染的CD4细胞变成一个工厂,制造更多的HIV病毒,直到最终所有CD4细胞都被破坏。感染了艾滋病毒的人失去了免疫力或防御系统,就像失去军力的国家。

作者再次强调,2019-nCoV的S蛋白中被插入与HIV-1的gp120蛋白和Gag蛋白高度相似的片段是不太可能自然发生的。

该论文的作者之一昆杜(Bishwajit Kundu)教授,是专门从事蛋白质基因和基因工程研究的专家,在过去的17年中,其在PubMed上发表了约41篇论文,其中包括影响重大的生物医学期刊。

如果我们仔细观察一下S蛋白的4个插入片段,它们都位于蛋白的结合表面上,似乎是被设计成能够与目标细胞受体位点结合。自然的偶然突变是随机分布在整个长度的S蛋白上,而所有的这些插入都同时出现在S蛋白的结合位点上,这是不太可能发生的事。

图3:2019-nCoV病毒的模拟同型三聚体棘突糖蛋白。来自HIV包膜蛋白的插入片段带有彩色珠,显示在该蛋白的结合位点。
图4:HIV病毒感染人类CD4 + T细胞的方式。

临床证据:患者发生细胞因子风暴 血液淋巴细胞逐渐下降

那么,普拉丹等专家的发现究竟是对还是错?如果是正确的,该病毒应该能够侵入人体的CD4 T细胞并产生相应的临床特征。

2020年1月24日,来自武汉市金银潭医院的黄朝林(Chaolin Huang)教授等人在《柳叶刀》上发表的一篇文章:《中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征》(Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China),支持了普拉丹等人的结论。

黄教授的研究团队分析了截至2020年1月2日确诊的41名中共病毒(武汉肺炎)病例临床症状。41例患者中只有27例(66%)曾去过华南海鲜市场,发病时的常见症状为发烧(98%)、咳嗽(76%)和肌痛或疲劳(44%);较少见的症状是多痰(28%)、头痛(8%)、咯血(5%)和腹泻(3%)。

呼吸困难发生率为55%(从发病到呼吸困难的中位时间为8天),63%患有淋巴细胞减少症,所有41例患者都出现肺炎症状,胸部CT检查发现异常。并发症包括急性呼吸窘迫综合征(29%)、贫血(15%)、急性心脏损伤(12%),和人传人感染(10%)。

32%患者被送入加护病房(ICU),6名患者(15%)死亡。与非ICU患者相比,ICU患者的血浆IL2,IL7,IL10,GSCF,IP10,MCP1,MIP1A和TNFα更高。2019-nCoV感染引起严重的呼吸系统疾病,类似于“严重急性呼吸系统综合症”(SARS)冠状病毒,并且与ICU入院率和高死亡率有关。

尽管病毒感染中常见低白细胞数,但令人惊讶的是,63%的患者(85% ICU患者)出现淋巴细胞数减少症状,低于1. 0 × 109/L。根据2004年一份有关SARS的研究报告,SARS患者平均淋巴细胞数通常是正常的。

2020年1月22日,中国网站发布了两项关于中共病毒的诊断和治疗的临床指南,其中之一是同济医院(Tongji Hospital)专家组撰写的《新冠状病毒性肺炎诊断和治疗快速指南》(Quick Guide for the Diagnosis and Treatment of New Coronavirus Pneumonia),另一份则是武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院(Wuhan Union Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology)的《2019年新冠状病毒处理指南》(Instructions for Handling 2019 New Coronavirus)。第一份指南明确指出“淋巴细胞逐渐减少”,第二份指南强调“监视淋巴细胞绝对值的重要性”。

因此,对于一定比例的患者,观察淋巴细胞的减少具有相当的临床意义。CD4阳性T淋巴细胞占所有淋巴细胞的主要部分,尽管这不是对冠状病毒感染患者的常规检查,但监测CD4细胞计数对2019-nCoV患者可能会有帮助。

感染2019-nCoV患者的另一个临床特征是,血清细胞因子和趋化因子(chemokines)水平高,后者在黄教授的论文中被定义为“细胞因子风暴”(cytokine storm)。这个临床特征与普拉丹等人的观察一致,即2019-nCoV S蛋白诱导GP120中的结构重排,为趋化因子共受体(如CXCR4和/或CCR5)创建了高亲和力结合位点。

众所周知,激活T细胞表面受体会引起细胞因子风暴,后者有可能对器官和身体组织造成重大损害。例如,如果肺部发生细胞因子风暴,免疫细胞(例如巨噬细胞和体液)可能会触发组织损伤,从而导致急性呼吸窘迫并可能死亡。

虽然美国疾病控制及预防中心(CDC)网站说,对2019-nCoV感染者目前尚无特定的抗病毒治疗,但是,目前已有几例中共病毒(武汉肺炎)患者受益于洛匹那韦(lopinavir)等抗HIV药物的治疗。因此,更多此类详细的临床经验应该被分享。

结论

关于这个中共病毒仍存在许多科学问题。根据最近发表的科学论文,这种病毒具有前所未有的病毒学特征,表明这种病毒的自然发生概率是非常罕见的。该病毒感染具有非常严重的临床症状表现,对整个人类构成了巨大的威胁。势在必行的是,包括政府和公共卫生当局在内的世界各地的科学家、医师和人们都必须尽一切努力调查这种可疑的病毒,以了解其起源并保护人类的未来。

图5:中共病毒的科学难题。

图5所列的科学难题包括:和其它冠状病毒没有亲近的基因关系;类似SARS,通过ACE2与人类受体结合;患者发生细胞因子风暴,血液淋巴细胞逐渐下降;高繁殖数RO,人传人速度快,致死率高;以抗HIV药物治疗;精准地选择在哪些定位点突变的同时,又能保留其对人类ACE2受体的亲和力。

本文作者董宇红是北京医科大学(Beijing Medical University)医学学士、北京大学传染病学博士,在病毒感染性疾病临床治疗和抗病毒药物研究方面有17年的工作经验。她曾是北京医科大学附属第一医院医生,后来在诺华研发部门(Novartis Development)任抗病毒药物临床研究医学专家。目前在瑞士生物技术公司SunRegen Healthcare AG担任首席科学家。