在新冠放开前，大家都觉得新冠只是一场大号感冒，但当大多数人都化身“小阳人”，真切体验新冠感染的痛苦后才发现，什么“大号感冒”！感染期间高烧、头痛欲裂，亦或是仿佛能把肺咳出来；“阳康”后还可能需要忍受长期疲劳等后遗症影响。
随着原身为抗艾滋药物的国产特效药阿兹夫定的推广，很多人对新冠的评价开始从“大号感冒”转向“小号艾滋”。那么“小号艾滋”的说法是否恰当？艾滋和新冠之间又有哪些相似之处？在这个每个人都可能“阳”的时代，怎样才积极应对“小号艾滋”？
早在2020年10月，新冠爆发的第11个月，我国郑州大学副校长常俊标教授团队就从抗艾滋药中找到了治疗新冠的潜力药——阿兹夫定片，在当时的20人小型临床试验中，阿兹夫定片表现出了比普通抗病毒治疗更安全、更高效的治疗效果[1]。
之后的多项研究持续加深了对阿兹夫定片的探索，并验证了阿兹夫定片的安全性和高效性。
用0.07mg/kg剂量的阿兹夫定治疗感染新冠的恒河猴，表现出了降低病毒载量，恢复胸腺（免疫器官）功能，改善淋巴细胞分布，减轻炎症和器官损伤，并减轻胸部X光片中的毛玻璃样混浊等功效[2]。
服用阿兹夫定片的人类患者也表现出抗体水平的升高（IgM和IgG等）[3]，接受治疗的新冠患者6天内核酸100%转阴，15天内100%出院。有16.12%的患者出现了副作用，但也只是轻微短暂的头晕和恶心[2]。
在以郑州大学团队为主的国内外研究者2年坚持不懈的努力下，我国国家药监局终于在新冠放开前夕、2022年7月25日正式批准阿兹夫定片上市，并于8月12日将其纳入医保[4]。阿兹夫定的优秀表现和国家的给力政策无疑为全面放开局势下的我们吃了一颗定心丸。
当然，除了最有名的阿兹夫定，其他一些之前被应用在艾滋病治疗中的药物也被证明具有抗击新冠的潜力，如瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦、奥司他韦和法匹拉韦等。
瑞德西韦原先是应用比较广泛的抗病毒药，在丙肝和艾滋的治疗中都大显身手，在新冠刚刚爆发的时候，瑞德西韦就以其“治好了美国第一例新冠患者”的“功绩”迅速爆红，可惜的是，瑞德西韦的好景不长，定量供应、副作用和不理想的III期临床结果限制了瑞德西韦的临床使用[5]，才让阿兹夫定“后来居上”。
而其他的抗艾滋药物如洛匹那韦、利托那韦、奥司他韦和法匹拉韦等，也表现出了一定的降低死亡率[6]，减少住院时间，加快临床治愈期，延迟和减少对机械和有创通气的需求等功效[7]，但是相关研究和有效证据较少，暂时还不能在抗击新冠中发挥“奇效”[8]。
除了治疗，另一款抗艾滋药林他托莫德还被证明能有效缓解新冠带来的慢性疲劳综合征后遗症[9]，并已经进入临床试验[10]，有望在将来成为帮助新冠后遗症恢复的一大助力。
艾滋病药物应用到新冠的治疗中其实也并非跨度很大的“惊天之举”，仔细探查后才发现，原来从根源起便有迹可循。
No.1
除了“长得像”，“行事风格”也频频重合
和臭名昭著的的HIV一样，新冠病毒里的遗传物质是RNA，它们的外壳也一样，都是有刺突蛋白“加持”的蛋白质衣壳。在断层扫描下，HIV和新冠病毒的“长相”其实非常相似[11-12]。
图注：新冠病毒（左）和HIV病毒（右）的断层扫描图（上）和模拟图（下）
但是值得注意的是，虽然外表相似，但是新冠病毒和HIV-1的遗传物质不存在同源性，也就是“空有其表”罢了[13]。
当然了！模样相同不重要，感染入侵的分子机制相似才重要，而“样貌”相似的两款病毒分子通路方面也有相似之处，包括炎症、免疫反应、细胞周期调节等，它们共享46种感染入侵相关蛋白[14]。
图注：新冠病毒和HIV-1病毒的“共享”致病分子机制示例[14]
“共享”分子通路远不止上述表格中的这几种，在它们的作用下，新冠感染和HIV感染的确能表现出一定的相似性。
No.2
免疫细胞哭唧唧——为什么受伤的总是我？
大家都知道，艾滋病学名为“获得性免疫缺陷综合征”，也就是说，艾滋病毒感染者体内，免疫系统首当其冲：T细胞负责人体内很重要一部分的免疫功能，而HIV病毒攻击的就是T细胞。少了免疫系统的保护，其他细胞组织自然也是手到擒来。
而研究者们在对新冠病毒的研究中发现，新冠病毒好像也能攻击、感染免疫细胞！研究显示，新冠感染后，外周血单个核细胞（PBMCs，免疫细胞分化前的样子）的自噬和凋亡通路上调[26]，提示新冠感染对免疫系统可能有很强的抑制作用。
实验研究显示，单核细胞和T淋巴细胞的确是新冠病毒的主要攻击对象，而T细胞被感染后，就会凋亡死亡。和艾滋病一样，新冠病毒感染作用下，免疫细胞受挫后，新冠病毒就会“愈战愈勇”，重创人体[27]。
图注：新冠病毒对各类免疫细胞的感染和杀伤[27]
甚至有研究表明，新冠病毒可能会藏在中性粒细胞（免疫细胞的一种）中，把中性粒细胞当做“特洛伊木马”，把自己运送到组织周边，顺势浸润组织[28]，丧心病狂，恐怖如斯。
No.3
论打入敌营的正确方法——基因组整合危机
艾滋病目前无法治愈的原因在于，HIV能把自己的基因组整合到感染者的自身DNA里“潜伏”起来，当使用抗病毒药物的时候，身体里的病毒颗粒会被清除干净，但是一旦停药，这些“打入敌营”的HIV遗传物质就又会活跃起来，利用人体细胞制造新病毒出来。
但是很快大家发现，好像新冠也有相似的情况啊，患者“阳康”后，几周到几个月都可能检出病毒RNA，呈“假阳性”状况[29]！怎么回事？难道新冠病毒也和HIV-1一样吗？
怀特黑德生物医学研究所的Rudolf Jaenisch教授团队在2021年开展了相关的研究。通过分子和细胞层面的研究，他们证实了新冠病毒的确有逆转录、并整合进人类细胞基因组的能力。也就是说，新冠病毒的确可能像HIV那样，“苟”在人类的基因大后方，长期对人类造成影响[30]。
图注：新冠病毒序列整合入人类基因组（12号染色体）示意图[30]
但是这项研究也收到了大量的质疑和批评，因为这项研究只在分子和细胞水平展开，却没有调研真实人类样本。也就是说，新冠病毒有这个“卧底”的能力，但是是不是真的去“卧底”了，我们不得而知。
即使艾滋病毒和新冠病毒有那么多的相似点，它们也是完全不同的两种病毒，不仅病毒分类完全不同[31]，表现症状也大相径庭，一个“绝症”，一个“大流行病”，究竟是什么，才是让大家产生“宛宛类卿”感觉的关键呢？
实际上是，新冠和艾滋都能强效促衰！
感染艾滋病毒的人往往面临加速衰老的危机，并伴随着合并症增加以及健康和身体机能下降的可能性。与慢性 HIV 感染相关的慢性免疫激活可能会促进老年人常见慢性病的早期发展，甚至导致过早残疾[32]。
而新冠作为“小号艾滋”，促衰能力只强不弱。
除了衰老患者的重病死亡风险更高，我国科学家还发现，新冠本身就能促进衰老。与健康个体相比，新冠患者的表观遗传年龄增长速度和端粒损耗速度都显著加快，而且这种衰老加速现象同时存在于年轻人和老年人中[33]。
图注：在6种生理时钟的监测下，新冠的确能加速衰老
同时他们还发现，随着疾病严重程度上升，表观遗传衰老的速度越来越快，这样的结果对老年人来说无异于恶性循环、雪上加霜[33]。
新冠和艾滋在促衰的问题上达成了一致，不管是“正牌艾滋”还是“小号艾滋”，都是人类抗衰延寿道路上的强大敌人。
当站在“小号艾滋”的角度看新冠，我们不得不感慨，新冠感染真的很严重，不得不防啊！而在这场“病毒阻击战”中，我们不难发现，免疫系统才是最重要的一环。
在自身强大免疫力的加持下，我们能从新冠病毒的感染中恢复过来；而如果免疫力底下，那么免疫细胞反而会成为新冠病毒的“猎物”，当免疫被蚕食后，整个机体面临的则是更严重的感染威胁。
同时，感染并不是新冠的全部，后遗症的发病程度也和我们的免疫力强度密切相关，想要更少地遭受新冠后遗症的痛苦，还得好好增强自身免疫才行。
综上所述，新冠对人类来说就像一场“拉锯战”[34]，只有好好利用自己最锋利的“武器”免疫系统，才能尽可能不感染新冠，减少对自身机体造成的伤害，并从新冠的手上夺回抗衰延寿的机会。在之前的推文中，我们也详细介绍过如何在新冠疫情中提升自身免疫力保护自己，详情请见收藏！【深度整理】：一文学会用自身免疫力战胜新冠
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参考文献
[1] Ren, Z., Luo, H., Yu, Z., Song, J., Liang, L., Wang, L., Wang, H., Cui, G., Liu, Y., Wang, J., Li, Q., Zeng, Z., Yang, S., Pei, G., Zhu, Y., Song, W., Yu, W., Song, C., Dong, L., Hu, C., … Chang, J. (2020). A Randomized, Open-Label, Controlled Clinical Trial of Azvudine Tablets in the Treatment of Mild and Common COVID-19, a Pilot Study. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 7(19), e2001435. https://doi.org/10.1002/advs.202001435
[2] Zhang, J. L., Li, Y. H., Wang, L. L., Liu, H. Q., Lu, S. Y., Liu, Y., Li, K., Liu, B., Li, S. Y., Shao, F. M., Wang, K., Sheng, N., Li, R., Cui, J. J., Sun, P. C., Ma, C. X., Zhu, B., Wang, Z., Wan, Y. H., Yu, S. S., … Jiang, J. D. (2021). Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 414. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00835-6
[3] Yang, R., Cheng, J., Song, X., Pan, Y., Wang, H., Li, J., He, X., Gou, J., & Zhang, G. (2022). Characteristics of COVID-19 (Delta Variant)/HIV Co-infection: A Cross-sectional Study in Henan Province, China. Intensive care research, 2(3-4), 96–107. https://doi.org/10.1007/s44231-022-00018-z
[4] Yu, B., & Chang, J. (2022). The first Chinese oral anti-COVID-19 drug Azvudine launched. Innovation (Cambridge (Mass.)), 3(6), 100321. https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100321
[5] Yu, B., & Chang, J. (2020). Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 236. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00351-z
[6] Copertino, D. C., Jr, Casado Lima, B. C., Duarte, R. R. R., Powell, T. R., Ormsby, C. E., Wilkin, T., Gulick, R. M., de Mulder Rougvie, M., & Nixon, D. F. (2022). Antiretroviral drug activity and potential for pre-exposure prophylaxis against COVID-19 and HIV infection. Journal of biomolecular structure & dynamics, 40(16), 7367–7380. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.1901144
[7] Al-Masaeed, M., Alghawanmeh, M., Al-Singlawi, A., Alsababha, R., & Alqudah, M. (2021). An Examination of COVID-19 Medications' Effectiveness in Managing and Treating COVID-19 Patients: A Comparative Review. Healthcare (Basel, Switzerland), 9(5), 557. https://doi.org/10.3390/healthcare9050557
[8] Ford, N., Vitoria, M., Rangaraj, A., Norris, S. L., Calmy, A., & Doherty, M. (2020). Systematic review of the efficacy and safety of antiretroviral drugs against SARS, MERS or COVID-19: initial assessment. Journal of the International AIDS Society, 23(4), e25489. https://doi.org/10.1002/jia2.25489
[9] Strayer, D. R., Young, D., & Mitchell, W. M. (2020). Effect of disease duration in a randomized Phase III trial of rintatolimod, an immune modulator for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. PloS one, 15(10), e0240403. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240403
[10] https://solvecfs.org/breaking-news-fda-clears-ampligen-to-start-a-clinical-trial-in-long-covid/
[11] Yao, H., Song, Y., Chen, Y., Wu, N., Xu, J., Sun, C., Zhang, J., Weng, T., Zhang, Z., Wu, Z., Cheng, L., Shi, D., Lu, X., Lei, J., Crispin, M., Shi, Y., Li, L., & Li, S. (2020). Molecular Architecture of the SARS-CoV-2 Virus. Cell, 183(3), 730–738.e13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.018
[12] Briggs, J. A., & Kräusslich, H. G. (2011). The molecular architecture of HIV. Journal of molecular biology, 410(4), 491–500. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2011.04.021
[13] Xiao, C., Li, X., Liu, S., Sang, Y., Gao, S. J., & Gao, F. (2020). HIV-1 did not contribute to the 2019-nCoV genome. Emerging microbes & infections, 9(1), 378–381. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1727299
[14] Tarasova, O., Ivanov, S., Filimonov, D. A., & Poroikov, V. (2020). Data and Text Mining Help Identify Key Proteins Involved in the Molecular Mechanisms Shared by SARS-CoV-2 and HIV-1. Molecules (Basel, Switzerland), 25(12), 2944. https://doi.org/10.3390/molecules25122944
[15] Shi, C. S., Qi, H. Y., Boularan, C., Huang, N. N., Abu-Asab, M., Shelhamer, J. H., & Kehrl, J. H. (2014). SARS-coronavirus open reading frame-9b suppresses innate immunity by targeting mitochondria and the MAVS/TRAF3/TRAF6 signalosome. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 193(6), 3080–3089. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1303196
[16] Chandrasekaran, P., Buckley, M., Moore, V., Wang, L. Q., Kehrl, J. H., & Venkatesan, S. (2012). HIV-1 Nef impairs heterotrimeric G-protein signaling by targeting Gα(i2) for degradation through ubiquitination. The Journal of biological chemistry, 287(49), 41481–41498. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.361782
[17] Chen, X., Wang, K., Xing, Y., Tu, J., Yang, X., Zhao, Q., Li, K., & Chen, Z. (2014). Coronavirus membrane-associated papain-like proteases induce autophagy through interacting with Beclin1 to negatively regulate antiviral innate immunity. Protein & cell, 5(12), 912–927. https://doi.org/10.1007/s13238-014-0104-6
[18] Lapierre, J., Rodriguez, M., Ojha, C. R., & El-Hage, N. (2018). Critical Role of Beclin1 in HIV Tat and Morphine-Induced Inflammation and Calcium Release in Glial Cells from Autophagy Deficient Mouse. Journal of neuroimmune pharmacology : the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology, 13(3), 355–370. https://doi.org/10.1007/s11481-018-9788-3
[19] Ou, X., Liu, Y., Lei, X., Li, P., Mi, D., Ren, L., Guo, L., Guo, R., Chen, T., Hu, J., Xiang, Z., Mu, Z., Chen, X., Chen, J., Hu, K., Jin, Q., Wang, J., & Qian, Z. (2020). Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nature communications, 11(1), 1620. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9
[20] Liu, T., Luo, S., Libby, P., & Shi, G. P. (2020). Cathepsin L-selective inhibitors: A potentially promising treatment for COVID-19 patients. Pharmacology & therapeutics, 213, 107587. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107587
[21] Yoshii, H., Kamiyama, H., Goto, K., Oishi, K., Katunuma, N., Tanaka, Y., Hayashi, H., Matsuyama, T., Sato, H., Yamamoto, N., & Kubo, Y. (2011). CD4-independent human immunodeficiency virus infection involves participation of endocytosis and cathepsin B. PloS one, 6(4), e19352. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019352
[22] Cantres-Rosario, Y. M., Ortiz-Rodríguez, S. C., Santos-Figueroa, A. G., Plaud, M., Negron, K., Cotto, B., Langford, D., & Melendez, L. M. (2019). HIV Infection Induces Extracellular Cathepsin B Uptake and Damage to Neurons. Scientific reports, 9(1), 8006. https://doi.org/10.1038/s41598-019-44463-1
[23] Cantres-Rosario, Y., Plaud-Valentín, M., Gerena, Y., Skolasky, R. L., Wojna, V., & Meléndez, L. M. (2013). Cathepsin B and cystatin B in HIV-seropositive women are associated with infection and HIV-1-associated neurocognitive disorders. AIDS (London, England), 27(3), 347–356. https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e32835b3e47
[24] Mastaglio, S., Ruggeri, A., Risitano, A. M., Angelillo, P., Yancopoulou, D., Mastellos, D. C., Huber-Lang, M., Piemontese, S., Assanelli, A., Garlanda, C., Lambris, J. D., & Ciceri, F. (2020). The first case of COVID-19 treated with the complement C3 inhibitor AMY-101. Clinical immunology (Orlando, Fla.), 215, 108450. https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108450
[25] Yu, Q., Yu, R., & Qin, X. (2010). The good and evil of complement activation in HIV-1 infection. Cellular & molecular immunology, 7(5), 334–340. https://doi.org/10.1038/cmi.2010.8
[26] Xiong, Y., Liu, Y., Cao, L., Wang, D., Guo, M., Jiang, A., Guo, D., Hu, W., Yang, J., Tang, Z., Wu, H., Lin, Y., Zhang, M., Zhang, Q., Shi, M., Liu, Y., Zhou, Y., Lan, K., & Chen, Y. (2020). Transcriptomic characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood mononuclear cells in COVID-19 patients. Emerging microbes & infections, 9(1), 761–770. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1747363
[27] Borsa, M., & Mazet, J. M. (2020). Attacking the defence: SARS-CoV-2 can infect immune cells. Nature reviews. Immunology, 20(10), 592. https://doi.org/10.1038/s41577-020-00439-1
[28] Veras, F. P., Pontelli, M. C., Silva, C. M., Toller-Kawahisa, J. E., de Lima, M., Nascimento, D. C., Schneider, A. H., Caetité, D., Tavares, L. A., Paiva, I. M., Rosales, R., Colón, D., Martins, R., Castro, I. A., Almeida, G. M., Lopes, M. I. F., Benatti, M. N., Bonjorno, L. P., Giannini, M. C., Luppino-Assad, R., … Cunha, F. Q. (2020). SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology. The Journal of experimental medicine, 217(12), e20201129. https://doi.org/10.1084/jem.20201129
[29] Li, L., Tang, J., Xie, Z., Gan, Q., Tang, G., Hu, Z., Zeng, H., Shi, J., Li, J., Li, Y., Ke, C., Kang, M., Liang, D., Lu, H., Tong, Y., Deng, X., Liu, J., Lu, H., Wang, F., Hu, F., … Tang, X. (2022). Characteristics of SARS-CoV-2 Delta variant-infected individuals with intermittently positive retest viral RNA after discharge. National science review, 9(10), nwac141. https://doi.org/10.1093/nsr/nwac141
[30] Zhang, L., Richards, A., Barrasa, M. I., Hughes, S. H., Young, R. A., & Jaenisch, R. (2021). Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(21), e2105968118. https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118
[31] https://ictv.global/
[32] Leveille, S. G., & Thapa, S. (2017). Disability among Persons Aging with HIV/AIDS. Interdisciplinary topics in gerontology and geriatrics, 42, 101–118. https://doi.org/10.1159/000448547
[33] Cao, X., Li, W., Wang, T., Ran, D., Davalos, V., Planas-Serra, L., Pujol, A., Esteller, M., Wang, X., & Yu, H. (2022). Accelerated biological aging in COVID-19 patients. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29801-8
[34] Fung, S. Y., Yuen, K. S., Ye, Z. W., Chan, C. P., & Jin, D. Y. (2020). A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses. Emerging microbes & infections, 9(1), 558–570. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1736644
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